Un ventilateur robotique souple implantable augmente l'inspiration dans un modèle porcin d'insuffisance respiratoire

Dec 07, 2023

Nature Biomedical Engineering volume 7, pages 110–123 (2023)Citer cet article

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Un dysfonctionnement sévère du diaphragme peut entraîner une insuffisance respiratoire et nécessiter une ventilation mécanique permanente. Pourtant, l'attachement permanent à un ventilateur mécanique par la bouche ou par trachéotomie peut entraver la parole, la capacité de déglutition et la mobilité d'un patient. Ici, nous montrons, dans un modèle porcin d'insuffisance respiratoire variée, qu'un actionneur robotique souple contractile implanté au-dessus du diaphragme augmente son mouvement pendant l'inspiration. L'actionnement synchronisé de l'implant d'assistance au diaphragme avec l'effort respiratoire natif a augmenté les volumes courants et maintenu les débits de ventilation dans la plage normale. Les implants robotiques qui interviennent au niveau du diaphragme plutôt qu'au niveau des voies respiratoires supérieures et qui augmentent les mesures physiologiques de la ventilation peuvent restaurer les performances respiratoires sans sacrifier la qualité de vie.

Le diaphragme est le principal muscle responsable de l'inspiration et contribue jusqu'à 70 % du volume courant inspiratoire chez un individu en bonne santé1,2. Le dysfonctionnement du diaphragme peut résulter d'une variété d'étiologies, y compris un traumatisme du nerf phrénique3 et une maladie neuromusculaire4,5. En raison de la nature dégénérative de nombre de ces étiologies, l'insuffisance respiratoire mécanique existe sous la forme d'un spectre continu de dysfonctionnement. Un dysfonctionnement ou une paralysie sévère du diaphragme peut entraîner une insuffisance respiratoire chronique. Lorsque la maladie progresse au-delà de la capacité de traitement d'un traitement non invasif, les patients doivent prendre la décision difficile d'opter pour une ventilation invasive permanente via une trachéotomie ou de poursuivre des soins palliatifs en comprenant la nature terminale de leur maladie. La ventilation invasive peut interférer avec de nombreux aspects de la qualité de vie d'un patient, tels que des troubles de la parole, nécessitant des soins à temps plein et éventuellement obligeant le patient à déménager dans un établissement de soins. Il existe un besoin urgent d'options de ventilation thérapeutique qui restaurent les performances respiratoires sans sacrifier la qualité de vie, en particulier pour les personnes présentant les cas les plus graves de dysfonctionnement du diaphragme.

La respiration est un processus fondamentalement mécanique. Le diaphragme est un muscle en forme de dôme qui entraîne jusqu'à 70 % de la respiration1,6. Les actionneurs robotiques souples sont idéaux pour reproduire des contractions musculaires complexes et répétitives, telles que celle du diaphragme, tout en s'interfaçant de manière non destructive avec les tissus biologiques. Auparavant, des actionneurs souples entièrement implantés ont montré leur capacité à augmenter la fonction cardiaque7,8,9,10,11 et de nombreuses autres robotiques implantables nouvellement développées ont montré leur utilité dans un large éventail d'applications biologiques12,13,14,15,16,17,18,19,20. En raison de la nature mécanique de l'insuffisance respiratoire, en particulier dans le contexte de conditions telles que la dystrophie musculaire, les actionneurs robotiques mous implantés appliqués au diaphragme ont le potentiel de soutenir et d'augmenter mécaniquement sa fonction. Il existe peu de travaux antérieurs sur la robotique douce appliquée à l'augmentation de la respiration; l'un des rares exemples rapporte une feuille d'élastomère diélectrique utilisée pour remplacer complètement un diaphragme excisé et générer un mouvement12,21. En revanche, le travail présenté ici laisse le diaphragme natif intact tout en démontrant la fonction en termes d'augmentation des paramètres physiologiques cliniquement pertinents (débits de ventilation, volumes et pressions) en plus du mouvement du diaphragme dans un modèle porcin in vivo, par opposition à la simple réplication du mouvement du diaphragme tout en excisant le diaphragme natif.

Ici, nous démontrons un système d'assistance au diaphragme qui fonctionne comme un ventilateur implantable en utilisant des actionneurs robotiques mous pour augmenter mécaniquement la fonction du diaphragme pendant l'inhalation, ce qui augmente l'inspiration. Comme preuve de concept, nous simulons une gamme d'insuffisance respiratoire chez chaque animal - en particulier, nous induisons une dépression respiratoire via des anesthésiques et une paralysie du diaphragme en sectionnant le nerf phrénique - puis démontrons la capacité du système d'assistance à augmenter les débits, volumes et pressions respiratoires. Nous étudions également des paramètres spécifiques de la fonction inspiratoire, y compris le débit inspiratoire de pointe et la pression transdiaphragmatique22. Nous montrons que pour obtenir une assistance inspiratoire efficace, l'activation du système d'assistance doit être synchronisée avec l'effort respiratoire sous-jacent du sujet. Pour y parvenir, nous avons construit un système de commande dans lequel l'actionnement est déclenché par le début de l'inspiration. Grâce à une analyse des formes d'onde respiratoires, nous étudions l'alignement optimal de l'actionnement avec l'effort respiratoire natif du sujet. En augmentant la fonction du diaphragme de manière biomimétique, nous démontrons la réplication et l'augmentation de la biomécanique native de la respiration dans laquelle une pression pleurale et alvéolaire négative entraîne le flux d'air, par opposition à la ventilation à pression positive de la ventilation mécanique standard.

Comme illustré dans le schéma de la figure 1a, lorsque le diaphragme se contracte, la longueur d'arc du diaphragme se raccourcit et la feuille entière du diaphragme se déplace vers le bas, agissant comme une pompe. Le volume de la cavité thoracique augmente et la pression diminue, entraînant finalement la respiration.

a, Schéma illustrant la section latérale du diaphragme natif ancré aux côtes dans un état détendu (à gauche) et contracté (à droite). b, Schéma des composants qui composent un seul PAM. c, Images d'un seul PAM dans un état non pressurisé et sous pression. d, Schéma en coupe latérale de la stratégie pour augmenter le mouvement du diaphragme en plaçant les PAM au-dessus du diaphragme. Le PAM se conforme au diaphragme détendu dans son état non pressurisé (gauche) et pousse le diaphragme caudalement dans son état pressurisé (droit). e, Visualisation du placement des PAM (en noir) supérieur au diaphragme dans un modèle de porc vivant. f, g, Vue latérale de fluoroscopie du diaphragme porcin in vivo avec des PAM dans un état non pressurisé (f) et pressurisé (g) (vidéos fluoroscopiques disponibles en tant que vidéo supplémentaire 1). Le ballon rempli d'air de l'actionneur est délimité par une ligne pointillée et indiqué par une flèche. A et P désignent respectivement la direction antérieure et postérieure de l'animal.

Notre stratégie vise à exploiter la fonction contractile des muscles artificiels pneumatiques (PAM) pour imiter et augmenter la contraction native du diaphragme. Nous optons pour un PAM de type McKibben, un type d'actionneur souple classique avec un processus de fabrication simple et une génération de force élevée23,24 capable d'imiter et d'augmenter les systèmes biologiques7,8,13. Dans leur forme la plus simple, les actionneurs McKibben sont composés d'un maillage tissé extensible entourant une vessie reliée à une conduite d'air (Fig. 1b) (Méthodes). Lorsque la vessie est sous pression, le maillage se dilate radialement et entraîne une contraction linéaire (Fig. 1c). Les actionneurs McKibben utilisés dans ce travail peuvent générer jusqu'à 40 N de force contractile sous une pression de 20 psi (données étendues, figures 1 et 2 et notes supplémentaires). Conceptuellement, nous exploitons la contraction linéaire de ces PAM en les plaçant au-dessus du diaphragme natif afin que le PAM détendu soit conforme à la courbure native du diaphragme (Fig. 1d). Imitant le diaphragme natif, nous ancrons les extrémités des PAM aux côtes (Méthodes). Avec la pressurisation, la longueur du PAM se raccourcit, la longueur de l'arc se raccourcit et le PAM pousse mécaniquement le diaphragme vers le bas (illustré in situ dans la Fig. 1 supplémentaire). Le comportement de l'actionneur est régi par le degré de pressurisation. Les formes d'onde de pressurisation réglées sont programmées pour le système de contrôle et les régulateurs électropneumatiques. La caractérisation in vitro et in vivo du comportement de l'actionneur lorsqu'il est contrôlé par différentes formes d'onde de pressurisation est incluse dans les Figs de données étendues. 1 et 2.

Contrairement au diaphragme artificiel diélectrique12, notre système d'assistance au diaphragme utilise un ensemble de deux PAM linéaires, laisse le diaphragme natif intact et a une présence discrète (dégonflé : volume de 5 ml, gonflé : volume de 17 ml). Pour tester ce concept dans un modèle porcin vivant, nous avons implanté chirurgicalement une paire d'actionneurs McKibben dans une direction antérieure à postérieure latérale au cœur. Le placement de l'actionneur est visualisé dans un rendu tridimensionnel sur la Fig. 1e. La fluoroscopie du diaphragme a été prise tout au long des expériences. La vue en coupe latérale de la fluoroscopie montre la réalisation de notre stratégie robotique douce dans un modèle de porc in vivo (Fig. 1f, g).

Les actionneurs poussent le diaphragme caudalement, augmentant le déplacement du diaphragme. L'échographie est utilisée pour visualiser et quantifier le déplacement du diaphragme (Fig. 2). La coupe transversale du plan coronal de l'actionneur et du diaphragme est visualisée par échographie bidimensionnelle (mode B, luminosité) du diaphragme (Fig. 2a, b). Pour quantifier le mouvement de l'appareil et du diaphragme, nous avons utilisé l'échographie en mode M (mouvement) (Fig. 2c, d), qui visualise l'image le long d'une seule ligne, sélectionnée dans l'image en mode B, au fil du temps. Le mode M présente d'excellentes résolutions axiales et temporelles et est particulièrement bien adapté à l'analyse de mouvement25. L'actionneur augmente le déplacement du diaphragme par respiration de 0,37 cm de déplacement de ventilation non assistée (Fig. 2c) à 1,92 cm de déplacement de ventilation assistée (Fig. 2d).

a,b, Vue bidimensionnelle (mode B) du diaphragme en fin d'expiration (a) (appareil non pressurisé, muscle relâché) et en fin d'inspiration (b) (appareil pressurisé, muscle contracté). c, d, évaluation en mode M du mouvement du diaphragme pendant la ventilation non assistée (c) et la ventilation assistée (d) (20 psi). Pour toutes les images, la sonde était positionnée dans l'espace sous-costal droit, pointant vers la direction crânienne. Ligne pointillée orange, diaphragme ; ellipse en pointillés bleus, coupe transversale de l'actionneur ; étoile bleue, position spatiale du diaphragme.

Pour évaluer la capacité de notre système d'assistance au diaphragme à augmenter la fonction respiratoire, les animaux ont été instrumentés pour collecter des données physiologiques, y compris les débits respiratoires, les volumes et les pressions dans le système respiratoire (Fig. 2 supplémentaire). La pressurisation des actionneurs robotiques mous a été contrôlée via un système de contrôle personnalisé ; les données de pression d'actionnement ont été saisies dans le même système d'acquisition de données à haute résolution que les données physiologiques (Méthodes).

La ventilation est la clé de l'échange de CO2, nous examinons donc d'abord les formes d'onde de débit et de volume en tant que mesures de la fonction ventilatoire. Le débit est mesuré par un spiromètre. Le débit inspiratoire de pointe peut être utilisé comme mesure clinique de la fonction inspiratoire22, ce qui donne une mesure directe de l'effet du système d'assistance au diaphragme. L'intégration du débit par rapport au temps donne une forme d'onde de volume dans le temps. Le volume de chaque respiration (volume courant) et sa fréquence (ventilation minute) sont les paramètres les plus pertinents pour mesurer directement la ventilation. Les pressions au sein du système respiratoire, telles que les pressions pleurales et abdominales, révèlent des informations sur la biomécanique respiratoire qui entraînent physiquement la ventilation et sont discutées plus loin dans ce travail.

Pour commencer chaque étude, l'animal a été anesthésié de manière appropriée avec de l'isoflurane et placé sous ventilation mécanique. L'isoflurane induit une dépression respiratoire avec une diminution des volumes courants et une augmentation de la fréquence respiratoire qui se combinent finalement à une ventilation minute réduite26. La dépression respiratoire secondaire à l'isoflurane est utilisée comme modèle animal de base de l'insuffisance respiratoire due à l'hypoventilation. Chaque sujet a une fonction respiratoire et une réponse au CO2 réduites mais non nulles. La ventilation mécanique est utilisée pour soutenir l'animal tout au long de la chirurgie d'implantation. Au sein de chaque sujet, nous introduisons une série de défis respiratoires, collectant des données pendant les périodes de ventilation non assistée (dans lesquelles toute respiration spontanée est due à la commande respiratoire native) et pendant les périodes de ventilation assistée par actionneur. La ventilation mécanique est utilisée pour restaurer et maintenir un état de normoventilation après et entre les défis respiratoires. Pour étudier l'effet du système d'assistance au diaphragme, un défi respiratoire représentatif a été choisi par sujet. Le nerf phrénique est intact pour toutes les données présentées à la Fig. 3.

a, Un segment continu représentatif des formes d'onde de pression d'actionnement, de débit et de volume courant du défi respiratoire avec la plus grande augmentation. L'ombrage gris indique la période pendant laquelle le système d'assistance au diaphragme est désactivé et la respiration du sujet n'est pas assistée. b, Un ensemble représentatif de pression d'actionnement de pointe, de débit inspiratoire de pointe et de volumes courants pour un défi respiratoire complet. L'ombrage gris indique la période pendant laquelle le système est éteint et la respiration n'est pas assistée. a et b représentent 1 réplique biologique. c,d, Comparaison du débit inspiratoire de pointe moyen (c) et du volume courant (d) dans la période de 30 s immédiatement avant et après le point où l'assistance est activée au début (gauche deux barres par sujet) et désactivée à la fin (droite deux barres par sujet) du défi respiratoire (représenté par les flèches en b et les lignes pointillées grises en b–e) sur 5 répétitions biologiques indépendantes (sujets A–E, avec 11–27 respirations par sujet). Chaque point gris sur les tracés représente des répétitions techniques (1 respiration) chez les sujets. e, Ventilation minute normalisée en fonction du poids corporel obtenue au cours de la période de 30 s immédiatement avant et après l'activation de l'assistance au début et à l'arrêt à la fin du défi respiratoire sur 5 répétitions biologiques indépendantes (sujets A à E). La plage de ventilation minute normale, telle que rapportée dans la réf. 27, est indiqué par l'ombrage vert clair ; les lignes pleines et pointillées indiquent la moyenne ± sd En c et d, les diagrammes à barres et les barres d'erreur montrent la moyenne ± sd, *P < 0,001 en utilisant un test de somme de rang de Wilcoxon bilatéral.

Données source

Dans une vignette du sujet qui répond le mieux (Fig. 3a), nous montrons que le système d'assistance a la capacité directe d'augmenter le débit inspiratoire de pointe de 0,18 l s-1 à 0,59 l s-1 et le volume courant de 55 ml à 161 ml. Lorsque l'assistance est reprise après une courte période de respiration non assistée, l'effet d'augmentation de l'actionnement sur les formes d'onde de débit et de volume est rétabli presque immédiatement au cours de 2 respirations.

Un exemple d'épreuve respiratoire complète est illustré à la Fig. 3b. Lors de la ventilation non assistée au début de l'épreuve, le sujet modélise un état d'hypoventilation. Au cours de cette période, les volumes et débits courants ont une légère augmentation au fil du temps, ce qui indique que la commande respiratoire de base répond à l'augmentation du statut de CO2 en raison de la faible ventilation minute non assistée (0,9 l min−1). Lorsque l'assistance est activée (comme indiqué par la forme d'onde de la pression de l'actionneur, le fond blanc et la flèche noire), il y a un net saut dans le débit inspiratoire de pointe (+0,20 l s-1, IC 95 % : +0,19 l s-1 à +0,22 l s-1), les volumes courants (63 ml, IC 95 % : 58 ml à 68 ml) et la ventilation minute (0,9 l min-1 à 3,1 l min-1). Les actionneurs effectuent un cycle entre un état sous pression et hors pression pendant 10 min. A la fin du défi respiratoire lorsque l'effort respiratoire a atteint un état d'équilibre, l'assistance est éteinte et on constate que l'effort respiratoire baisse légèrement (débit inspiratoire de pointe : -0,09 l s-1, IC 95 % : -0,08 à -0,10 ; volume courant : -10 ml, IC 95 % : -7 à -13 ml) mais bien inférieur au saut observé au début du défi respiratoire.

La pulsion respiratoire est un facteur lent mais dynamique sous-jacent à toutes les données de physiologie respiratoire. Comme on le voit dans les 200 premières s de la Fig. 3b, la commande respiratoire augmente visiblement à mesure que la faible ventilation minute conduit à une accumulation de CO2. Cette réponse au CO2 est dynamique et varie d'un sujet à l'autre en fonction de la réponse de chaque animal à l'isoflurane. En examinant les respirations immédiatement avant et après ces points de transition (off-to-on et on-off), nous pouvons examiner l'effet direct du système d'assistance au diaphragme en termes d'augmentation du volume et du débit inspiratoire de pointe tout en minimisant l'influence de la ligne de base changeante.

Cette analyse a été réalisée pour un défi respiratoire représentatif pour chacun des 5 sujets. Ces 5 sujets représentent le sous-ensemble d'expériences menées avec des défis respiratoires ininterrompus qui ont recueilli les données de base sans assistance avant et après l'assistance de l'appareil. Nous observons un spectre de réactivité au système d'assistance au diaphragme chez tous les sujets (Fig. 3c – e). Les sujets sont classés du plus grand changement de volume courant au début du défi au plus petit (meilleur répondeur au pire répondeur selon la Fig. 3d). Nous constatons que le système d'assistance au diaphragme génère des augmentations respiratoires beaucoup plus importantes au début d'un essai - lorsque l'assistance de ventilation mécanique vient d'être supprimée, la ventilation minute chute soudainement et l'état de CO2 de l'animal augmente rapidement - qu'à la fin du défi respiratoire lorsque la ligne de base respiratoire est relativement plus stabilisée (Fig. 3c – e).

Le sujet A était beaucoup plus sensible au système d'assistance que tout autre sujet. En termes de volume courant, 4 des 5 sujets montrent une augmentation de > 30 ml par respiration au début, alors qu'un seul des sujets montre une augmentation substantielle du volume courant à la fin. Sur les 4 sujets les moins réactifs (B, C, D, E), 3 montrent une réponse légère à la fin tandis que chez le pire répondeur (E), l'activation a globalement diminué les mesures de ventilation (Fig. 3c – e). Le sujet avec la réponse la plus faible avait la ventilation minute normalisée en fonction du poids la plus élevée au début de l'essai (Fig. 3e) par rapport aux autres sujets.

La ventilation minute normalisée en fonction du poids corporel est utilisée pour comparer ces résultats à la physiologie normale. La ventilation minute est une mesure du taux de ventilation, prenant en compte à la fois le volume courant et la fréquence respiratoire. Chez un porc normal et conscient, la ventilation minute attendue normalisée en fonction du poids corporel est de 198 ml min−1 kg−1 ± 41 ml min−1 kg−1 avec une plage de 104 ml min−1 kg−1 à 262 ml min−1 kg−1 (réf. 27), indiquée par l'ombrage vert sur la Fig. 3e. La ventilation assistée par actionneur a permis aux 5 sujets d'atteindre la plage inférieure de la physiologie normale, et 2 des sujets ont même atteint une ventilation minute correspondant à un écart type en dessous de la moyenne normale (Fig. 3e). Cependant, nous notons que cette ventilation minute est obtenue avec des volumes courants faibles et des fréquences respiratoires élevées, ce qui se traduit par une ventilation alvéolaire inférieure à la même ventilation minute obtenue avec des volumes courants élevés et des fréquences respiratoires faibles.

Comme pour la ventilation mécanique standard28,29, la synchronisation patient-ventilateur dans notre système est essentielle à la capacité d'augmenter la respiration. La ventilation asynchrone peut interférer de manière destructive avec l'effort respiratoire sous-jacent, entraînant une ventilation plus mauvaise avec assistance que sans.

Pour synchroniser l'actionnement de notre système d'assistance avec l'effort respiratoire sous-jacent du sujet, nous avons construit un système de contrôle (Fig. 4a, b) qui peut s'actionner sur la base du débit respiratoire. Le système utilise le capteur de débit de spirométrie comme source de données. Les données de débit sont lues dans notre système d'acquisition de données. Le logiciel d'analyse de données associé permet une tension de seuil définie par l'utilisateur ; cette tension de seuil est titrée manuellement lors de chaque essai respiratoire pour obtenir une synchronisation qualitativement bonne. Lorsque le débit dépasse ce seuil défini, une impulsion numérique est déclenchée et envoyée au microcontrôleur de notre boîtier de contrôle. Le microcontrôleur déclenche une forme d'onde de pression d'actionnement prédéfinie d'un cycle de pressurisation et de dépressurisation dans le régulateur électropneumatique, remplissant et vidant les PAM avec de l'air sous pression (plus de détails dans les méthodes).

a, Schéma du système de contrôle. Les données du capteur de débit de spirométrie sont introduites dans le système d'acquisition de données ; lorsque le capteur de débit franchit un seuil défini, une impulsion de déclenchement est envoyée au boîtier de commande qui déclenche une courbe d'actionnement de la pression définie dans le régulateur électropneumatique, modulant la pression à l'intérieur des PAM. b, Un ensemble de formes d'onde idéalisées (indiquées par le fond vert) montrant le mécanisme de synchronisation. c, d, Un ensemble représentatif de données de forme d'onde collectées (pression d'actionnement, débit et volume courant) d'un sujet pour un schéma d'actionnement indépendant défini (c) et un schéma d'actionnement synchronisé (d). e,f, Un tracé en essaim comparant les volumes courants à l'état d'équilibre (f) et les débits inspiratoires de pointe (e) générés avec un actionnement indépendant (bleu clair et jaune clair) et avec un actionnement synchronisé (bleu foncé et orange) pour 6 répétitions biologiques indépendantes (sujets A–F, avec 119–419 respirations par sujet). Chaque point sur les tracés représente des répliques techniques (1 respiration) chez les sujets. g,h, analyse en mode M lors d'un actionnement indépendant (g) ou synchronisé (h). Les flèches orange pointent vers une contraction musculaire diaphragmatique asynchrone. En e et f, les données à l'état d'équilibre sont prises de 5 min à la fin du défi respiratoire. Les barres de signification noires sont les résultats du test t de Welch bilatéral comparant les moyennes. Les barres de signification grises sont les résultats d'un test F à deux échantillons pour des variances égales, * P < 0,001 pour les deux tests statistiques.

Données source

Notre système de contrôle peut mettre en œuvre à la fois un schéma de contrôle rythmique défini indépendant de l'effort respiratoire natif ou un schéma de contrôle dynamique synchronisé avec l'effort respiratoire sous-jacent. En raison du décalage de phase et de fréquence entre l'actionnement indépendant et l'effort respiratoire sous-jacent, l'interférence mixte de l'actionneur et de l'effort respiratoire sous-jacent peut être observée à la fois dans la forme d'onde de débit et de volume (Fig. 4c). En revanche, l'actionnement bien synchronisé révèle des formes d'onde de débit et de volume beaucoup plus homogènes (Fig. 4d).

Au sein de chaque sujet, nous comparons les volumes courants et les débits inspiratoires de pointe d'un défi représentatif d'actionnement indépendant avec un défi représentatif d'actionnement synchronisé (détails dans les méthodes). Nous constatons que l'actionnement synchronisé produit systématiquement beaucoup moins de variance dans les volumes courants (Fig. 4e, f). Bien que chez certains sujets, comme le sujet A, l'actionnement indépendant ait atteint quelques volumes courants maximaux plus élevés, l'actionnement indépendant a également atteint des volumes courants minimaux inférieurs chez tous les sujets en raison du désalignement des actionnements avec l'effort respiratoire sous-jacent conduisant à une interférence destructrice, ou en raison d'un actionnement sans respiration sous-jacente, représentant une respiration uniquement entraînée par un actionneur. Un désalignement entre la contraction diaphragmatique et l'appareil lors d'un actionnement indépendant peut être observé avec l'échographie en mode M (Fig. 4g), contrairement à l'actionnement synchronisé (Fig. 4h). Les moments asynchrones de contraction native du diaphragme produisent une forme d'onde hétérogène, comme indiqué par les flèches orange sur la figure 4g.

Physiologiquement, la ventilation est nécessaire pour apporter de l'oxygène (O2) et pour éliminer le dioxyde de carbone (CO2) accumulé dans le sang. Les gaz du sang artériel (ABG) sont des analyses de sang discrètes qui donnent une vue instantanée des échanges gazeux et de l'homéostasie acido-basique, fournissant une mesure des pressions partielles d'O2 (PaO2) et de CO2 (PaCO2), du pH et des bicarbonates (HCO3−) dans le sang artériel. La PaCO2 est directement et inversement proportionnelle à la ventilation alvéolaire et est donc une mesure représentative de la fonction ventilatoire. Seuls le pH et le pCO2 sont représentés ici sur la figure 5, mais les paramètres ABG complets sont indiqués dans le tableau supplémentaire 1 et discutés dans les notes supplémentaires.

a, Dans un défi respiratoire opéré avec un actionnement indépendant, un ensemble représentatif de pressions d'actionnement de pointe, de débits inspiratoires de pointe et de volumes courants, ainsi que les valeurs de pH et de pCO2 des gaz sanguins artériels discrets sont affichés. b, Dans un défi respiratoire opéré avec un actionnement synchronisé, un ensemble représentatif de pressions d'actionnement de pointe, de débits inspiratoires de pointe et de volumes courants, ainsi que les valeurs de pH et de pCO2 des gaz sanguins artériels discrets pris au cours d'un défi respiratoire complet sont affichés. Les défis respiratoires représentés en a et b proviennent du même sujet (1 répétition biologique). c, Chez un autre animal (1 répétition biologique), un défi respiratoire a commencé avec une période de 2 min de ventilation non assistée et une activation synchronisée subséquente. Un ensemble représentatif de pressions d'actionnement de pointe, de débits inspiratoires de pointe et de volumes courants, ainsi que les valeurs de pH et de pCO2 des gaz sanguins artériels discrets sont présentés. L'ombrage gris en c indique la période pendant laquelle le système est éteint et la respiration n'est pas assistée. Dans les rangées inférieures de a à c, un ombrage vert clair indique la plage standard des valeurs normales pour chaque métrique des gaz du sang artériel. Les ABG complets se trouvent dans le tableau supplémentaire 1.

Données source

Comme indiqué dans la section précédente, la variance élevée de la ventilation actionnée indépendamment a montré une interférence constructive et destructive mixte (Fig. 4e, f) qui a conduit à de moins bons résultats de ventilation. La même variance dans les débits inspiratoires de pointe et les volumes courants au fil du temps en raison de l'actionnement indépendant par rapport à l'actionnement synchronisé peut être observée sur les Fig. 5a, b. Dans ces deux défis respiratoires, un seul sujet est passé directement de la ventilation mécanique standard à notre système d'assistance au diaphragme, évaluant sa capacité à maintenir les échanges gazeux.

Dans le défi respiratoire opéré avec une activation indépendante (Fig. 5a), nous observons des niveaux élevés d'hypercapnie au fil du temps. En conséquence, une acidose respiratoire se développe, conséquence directe de l'augmentation de la PaCO2 (tableau supplémentaire 1a). À l'opposé, dans un défi respiratoire opéré avec une activation synchronisée chez le même animal (Fig. 5b), les niveaux de pCO2 sont relativement bien maintenus. L'acidémie observée pour cet essai est une combinaison de causes respiratoires et métaboliques (appelée acidose mixte), avec une composante respiratoire prédominante (tableau complémentaire 1b et notes complémentaires).

Dans une autre expérience sur un sujet différent, un essai respiratoire a été lancé avec 2 min de ventilation non assistée, puis est passé à notre système d'assistance au diaphragme, évaluant sa capacité à récupérer d'une période de ventilation non assistée. Pendant les 2 minutes de ventilation non assistée, des niveaux élevés de CO2 s'accumulent rapidement sur ce court laps de temps (Fig. 5c). Après 2 min, le système d'assistance au diaphragme est actionné avec un actionnement synchronisé. L'acidification et l'accumulation croissantes de CO2 s'inversent et une certaine récupération de l'état hypercarbique est observée au cours des 10 premières minutes, avec une légère augmentation du CO2 environ 15 minutes après le début du défi.

Comme le montrent les interférences mixtes sur les Fig. 4c, g et la capacité d'un actionnement indépendant à maintenir l'équilibre des gaz sanguins sur la Fig. 5a, l'alignement de l'actionnement avec l'effort respiratoire sous-jacent déterminera de manière critique la nature constructive par rapport à la nature destructrice de l'interférence. Dans les défis respiratoires qui avaient un schéma d'actionnement indépendant ou un schéma d'actionnement mal synchronisé, nous avons trouvé les ensembles de données qui fournissent une variation naturelle du moment de l'actionnement en relation avec l'effort respiratoire sous-jacent.

Étant donné que l'insuffisance respiratoire mécanique existe sous la forme d'un spectre continu de perte de fonction, nous avons examiné les implications de la synchronisation à différents niveaux d'effort respiratoire de base. Comme le montre la figure 3, il existe une variation de la fonction respiratoire sous-jacente entre les sujets. Pour simuler une modification contrôlée de la fonction respiratoire sous-jacente chez le même sujet, nous avons sectionné le nerf phrénique chez certains sujets, simulant une paralysie du diaphragme, en combinaison avec la dépression respiratoire due à l'isoflurane (Méthodes). La figure 6 illustre l'analyse de l'alignement de la synchronisation de l'actionneur sur l'effort respiratoire sous-jacent pour deux défis respiratoires chez le sujet B : (1) le sujet avec une fonction de diaphragme préservée (Fig. 6, à gauche) et (2) le sujet avec un nerf phrénique sectionné (Fig. 6, à droite).

a, b, Formes d'onde représentatives de pression, de débit et de volume d'actionnement pour une seule respiration d'un défi respiratoire pour un seul sujet (1 réplique biologique) avec un nerf phrénique intact (a) et un défi avec un nerf phrénique sectionné (b). Les cercles marquent les caractéristiques qui peuvent être identifiées à partir des formes d'onde, y compris le début de l'actionnement (P0), le débit inspiratoire maximal (Fpk), le début de la respiration (V0) et le volume maximal (Vpk), les lignes en pointillés indiquant le point temporel de chaque caractéristique. c, d, Un diagramme de dispersion du volume inspiratoire maximal en relation avec le temps entre Vpk et P0 pour un défi respiratoire avec un nerf phrénique intact (c) (278 respirations) et un défi avec un nerf phrénique sectionné (d) (215 respirations). e,f, Un diagramme de dispersion du volume courant en relation avec le temps entre Vpk et P0 pour un défi respiratoire avec un nerf phrénique intact (e) (278 respirations) et un défi avec un nerf phrénique sectionné (f) (215 respirations). Toutes les données sont issues du même sujet (1 réplicat biologique). Chaque point représente 1 répétition technique (1 respiration).

Données source

Pour optimiser l'augmentation inspiratoire maximale, nous étudions la relation entre la synchronisation des différentes caractéristiques de forme d'onde et le volume courant résultant et le débit inspiratoire de pointe de chaque respiration. L'échantillonnage à haute fréquence de notre système d'acquisition de données (1 000 Hz) permet une résolution temporelle de la milliseconde. Un logiciel personnalisé a été écrit pour analyser les données de pression d'actionnement, de débit et de volume.

Nous identifions les limites de respiration telles que déterminées par les minima locaux dans la forme d'onde de volume (les emplacements de V0), puis trouvons la distance temporelle entre les caractéristiques de forme d'onde identifiées pour chaque respiration individuelle (plus de détails dans les méthodes). Les caractéristiques de forme d'onde analysées comprennent le début d'une forme d'onde d'actionnement (P0), le débit inspiratoire de pointe (Fpk), le début de l'inspiration (V0), le début de l'expiration (Vpk) et d'autres (Fig. 6a, b et Supplémentaire Fig. 3).

Les distances entre les entités agissent comme différentes métriques d'alignement et élucident les facteurs importants à prendre en compte pour optimiser la synchronisation. Il existe de nombreuses caractéristiques et distances de caractéristiques différentes qui peuvent être analysées. Les Fig. 6c – f montrent la relation temporelle entre le début de l'expiration et la pression d'actionnement (Vpk-P0), mais d'autres mesures sont présentées dans la Fig. 3 supplémentaire.

Nous examinons l'influence de ces mesures temporelles sur le volume courant et le débit inspiratoire de pointe. Nous constatons que les variables prédictives les plus importantes sont les métriques temporelles liées au début de l'expiration (Vpk). Avec la fonction de diaphragme préservée, il existe une faible relation linéaire entre Vpk-P0 et le débit inspiratoire de pointe (R2 = 0,31, P < 0,001) (Fig. 6c), et aucune corrélation avec le volume courant (R2 = 0,04, P = 0,001) (Fig. 6e). Cependant, lorsque la fonction de diaphragme est supprimée en sectionnant le nerf phrénique, une relation linéaire claire apparaît entre Vpk-P0 et le volume courant (R2 = 0,84, P < 0,001) (Fig. 6f) et une relation plus faible avec le débit inspiratoire de pointe (R2 = 0,30, P < 0,001) (Fig. 6d).

Notamment, nous ne trouvons pas ces relations lorsque nous utilisons le délai entre le début de l'actionnement et le début de l'inspiration (P0-V0) comme métrique. Il n'y a pas de relation linéaire entre P0-V0 et le débit inspiratoire de pointe ou le volume courant pour les cas avec et sans fonction de diaphragme (Fig. 4 supplémentaire).

Pour comparer la biomécanique respiratoire de différents modes de respiration et de ventilation, les formes d'onde de la pression pleurale (Ppl), de la pression abdominale (Pab) et de la pression transdiaphragmatique (Pdi ; Pdi = Pab − Ppl) sont analysées. La pression transdiaphragmatique est une mesure de la fonction du diaphragme6,30,31. La pression pleurale et la pression abdominale sont approximées par un capteur monté sur un cathéter à ballonnet placé dans l'œsophage et l'estomac, respectivement. Comme ces capteurs se rapprochent de Ppl et Pab, les mesures sont interprétées comme des mesures relatives et non absolues (voir Méthodes pour plus d'informations sur l'instrumentation et la normalisation). Lors de l'analyse des formes d'onde de pression relative, la mesure la plus informative est la variation maximale de pression par respiration.

Sur les figures 7a à c, nous montrons qu'entre les sujets (le sujet C n'a pas été instrumenté pour les mesures de pression et n'est donc pas représenté), la ventilation assistée par actionneur correspond plus étroitement à la biomécanique respiratoire de la respiration spontanée que la ventilation mécanique. La ventilation mécanique pousse l'air dans les poumons, augmentant la pression pleurale avec l'inspiration, tandis que la ventilation assistée par actionneur et la respiration spontanée génèrent une pression pleurale négative pour entraîner le flux d'air. Comme le diaphragme est passif en ventilation mécanique, nous constatons un changement négligeable de la pression abdominale, alors que le mouvement caudal du diaphragme en ventilation assistée par actionneur et en respiration spontanée augmente la pression abdominale.

a–c, changement moyen de Ppl (a), Pab (b) et Pdi (c) par respiration sous ventilation mécanique (MV), ventilation assistée par actionneur (AAV) et respiration spontanée (SR) tirée d'un segment représentatif à l'état d'équilibre d'un défi respiratoire pour 4 répétitions biologiques indépendantes (sujets A, B, D et E, avec 11 à 32 respirations par sujet). Chaque point gris sur les tracés représente des répétitions techniques chez les sujets. d–f, Ppl représentatif, Pab, Pdi et formes d'onde de débit pour la ventilation mécanique (d), la ventilation assistée par actionneur (e) et la respiration spontanée non assistée (f) d'un défi respiratoire d'une répétition biologique. L'alternance de fond gris et blanc indique les limites de chaque respiration. g, diagramme de Campbell respiratoire traçant les boucles pression-volume pleurales pour des respirations représentatives de MV, AAV et SR pour 1 répétition biologique. Le sens de l'inspiration est indiqué par la flèche. La compliance de la paroi thoracique passive dérivée de la MV est indiquée par la ligne noire continue. Les régions ombrées délimitées par les lignes pointillées/pointillées indiquent la zone représentative du WOB. Dans a–c, les graphiques à barres et les barres d'erreur montrent la moyenne ± sd, * P < 0,001 à l'aide d'un test de somme des rangs de Wilcoxon bilatéral.

Données source

Dans les formes d'onde représentatives du sujet A (Fig. 7d – f) - le cas de la réactivité la plus élevée comme on le voit sur la Fig. 3c – e - la ventilation assistée par actionneur ressemble non seulement plus étroitement à celle de la respiration spontanée, mais augmente également toutes les formes d'onde de pression. La ventilation assistée par actionneur génère des changements plus négatifs de la pression pleurale, des augmentations plus importantes de la pression abdominale et finalement des augmentations plus importantes de la pression transdiaphragmatique par respiration.

Une technique graphique utilisée pour mesurer le travail respiratoire (WOB) est le diagramme de Campbell, faisant référence à la pression pleurale avec le volume pulmonaire. En utilisant les données de pression et de volume du sujet A, nous générons les boucles pression-volume (PV) d'un diagramme de Campbell (Fig. 7g). Le WOB est calculé à partir de cette boucle PV comme la zone interne entre le bord inspiratoire de la boucle et la compliance passive de la paroi thoracique dérivée des données PV de la ventilation mécanique. Le WOB normal est de 0,35 à 0,7 J l−1 (réfs. 22,32,33). Lors d'une respiration spontanée atténuée, le WOB du sujet est de 0,10 J l−1. Pendant la ventilation assistée par actionneur, le système d'assistance partage le WOB et augmente le WOB moyen total à 0,17 J l−1, soit une augmentation de 66 %.

Nous avons utilisé des actionneurs robotiques souples pneumatiques pour soutenir et augmenter la respiration, démontrant une augmentation aiguë des mesures physiologiques de la respiration et de la faisabilité en tant que dispositif de preuve de concept. Un ensemble de deux PAM de type McKibben implantés chirurgicalement au-dessus du diaphragme peut fournir un support mécanique au diaphragme dans un grand modèle animal d'insuffisance respiratoire. Nous avons soigneusement caractérisé les propriétés mécaniques in vitro de l'appareil et étudié ses interactions avec le système respiratoire et le sujet, en utilisant des mesures multimodales pour évaluer la fonction respiratoire (en particulier, le volume courant et le débit inspiratoire), la biomécanique (pressions cavitaires, WOB), le mouvement (échographie et fluoroscopie) et les échanges gazeux (ABG).

Le système d'assistance au diaphragme a généré une augmentation substantielle de la fonction respiratoire - mesurée via le débit inspiratoire de pointe (une mesure directe de la fonction inspiratoire), le volume courant et la ventilation minute (mesures de la ventilation) - chez notre sujet le plus réactif. Le sujet A présentait le changement le plus élevé de la pression inspiratoire de pointe, du volume courant et de la ventilation minute ; la forte augmentation correspondante de la pression inspiratoire maximale indique que les augmentations de volume et de ventilation minute sont spécifiquement dues aux actionneurs robotiques mous augmentant la fonction inspiratoire du diaphragme. La réactivité au système variait selon les sujets.

La variation de la réactivité dépend probablement d'une combinaison de nombreux facteurs. Un facteur est le niveau de base respiratoire préservé. La faible réponse chez le sujet avec une ventilation minute normalisée au poids conservée relativement élevée (sujet E) suggère que le système d'assistance peut avoir une faible augmentation ou même un effet perturbateur en cas de fonction diaphragmatique bien préservée. D'autres facteurs potentiels incluent le placement précis de l'actionneur, l'ajustement de l'actionneur et les variations anatomiques.

Nous avons montré que la synchronisation avec l'effort respiratoire natif est un élément de conception critique dans notre système. L'actionnement synchrone est essentiel pour obtenir des formes d'onde respiratoires et des volumes courants cohérents et à faible variance. Comme dans la ventilation mécanique standard, l'actionnement hors cycle des actionneurs peut entraîner une interférence destructrice avec l'effort respiratoire sous-jacent, entraînant une mauvaise augmentation et un mauvais équilibre acido-basique sanguin. En évaluant l'effet de la synchronisation sur la capacité du système à maintenir un échange de gaz approprié, nous avons démontré que malgré la génération d'une gamme similaire de volumes courants, un actionnement indépendant entraînait une incapacité à maintenir des niveaux de pCO2 appropriés et entraînait une acidose respiratoire. À l'opposé, dans deux essais d'activation bien synchronisée, nous avons observé une certaine capacité de l'appareil à maintenir et à récupérer les niveaux de pCO2 de base.

Le système de contrôle utilisé dans cette étude était un système de première génération simple mais efficace avec de nombreuses pistes d'amélioration. La synchronisation a été déclenchée à partir du débit des voies respiratoires, qui est également la mesure utilisée par les options d'assistance ventilatoire clinique de référence pour le déclenchement, mais le débit est également le signal le plus en aval dans le couplage neuro-ventilatoire. La nature aval du signal est une source potentielle de retards et d'asynchronisme34. Pour obtenir une assistance constante d'une respiration à l'autre, la synchronisation doit être optimisée pour l'alignement qui maximise les interférences constructives. Le système s'appuyait sur un ensemble de seuil titré manuellement pour les données du capteur de débit. Il est conçu pour être déclenché au début d'un effort de débit inspiratoire, qui est lié à V0. Cependant, la nature manuelle du système signifiait que si le seuil était réglé trop bas, le bruit dans le signal de débit pouvait provoquer un déclenchement préventif ou faux (comme en témoignent les valeurs négatives pour P0-V0). Notre analyse de l'alignement révèle deux considérations importantes pour l'amélioration vers cet objectif. La première considération est que l'influence de l'alignement change avec le degré de fonction respiratoire préservée, comme on le voit avec la différence de résultats entre le nerf phrénique intact et le nerf phrénique sectionné. Lorsque le nerf phrénique est sectionné, tous les mouvements du diaphragme sont régis par les actionneurs, et un actionnement désaligné avec l'effort respiratoire natif restant - l'expansion de la cage thoracique - entraîne une interférence destructrice plus conséquente. Cependant, lorsque le nerf phrénique est intact, le mouvement net du diaphragme résulte d'une combinaison de la fonction native du diaphragme et de l'effet des actionneurs, car les actionneurs ne fonctionnent que le long de 2 lignes discrètes sur le diaphragme. La contraction du reste du mouvement natif du diaphragme est toujours synchronisée avec le mouvement de la cage thoracique, de sorte que les effets du désalignement sont moins apparents. Cela implique que les paramètres d'alignement optimaux peuvent être différents pour différents états pathologiques et que le système de contrôle devra être dynamique et s'adapter aux changements de la fonction respiratoire, même chez le même patient. La deuxième considération est que la relation entre la courbe d'actionnement et le début de l'expiration (Vpk) est plus influente que la relation avec le début de l'inspiration (V0). Cela implique qu'un système mis à jour doit se déclencher à partir d'un signal lié à l'expiration plutôt qu'au début de l'inspiration. Certains signaux neuromusculaires, tels que l'activité électrique du diaphragme (Edi), contiennent des informations détaillées sur les temps d'inspiration et d'expiration35,36. L'amplitude de l'Edi est également proportionnelle à l'entraînement neuronal, ainsi qu'au degré de contraction du muscle diaphragmatique, ouvrant ainsi la possibilité d'un contrôle adaptatif. Le déclenchement à partir de l'Edi mesuré au niveau de l'œsophage via une sonde d'alimentation37 peut être justifié pour améliorer la ventilation mécanique. Cette méthode, connue sous le nom d'assistance ventilatoire ajustée au niveau neuronal, est disponible en milieu clinique avec ventilation mécanique et peut améliorer le sevrage respiratoire des patients difficiles à sevrer36. Le même principe pourrait être appliqué à notre système d'assistance au diaphragme ; l'utilisation d'un signal plus en amont avec plus d'informations sur l'effort respiratoire natif permettrait un système de contrôle plus robuste.

Dans l'ensemble, nous montrons que la stratégie visant à augmenter la fonction native du diaphragme avec la robotique douce agit comme une forme de ventilation à pression négative en entraînant la ventilation par la génération d'une pression négative dans la cavité thoracique. Notre système d'assistance au diaphragme est biomécaniquement similaire à celui de la respiration spontanée, partageant une partie substantielle du travail de respiration chez notre sujet le plus réactif. En fonctionnant comme un dispositif d'assistance, par opposition à la prise en charge complète de la respiration, notre système a le potentiel d'être compatible avec l'utilisation volontaire du diaphragme. Des manœuvres telles que des respirations profondes volontaires ou boire avec une paille - capacités liées à l'autonomie et à la qualité de vie du patient - peuvent être préservées avec cette stratégie de ventilateur implantable. De plus, contrairement aux modes actuels de ventilation mécanique, la récapitulation de la biomécanique native, comme le montre ce système, peut éviter les effets délétères résultant de l'utilisation de la ventilation à pression positive, tels que les barotraumatismes38,39 ou les changements hémodynamiques chez les patients atteints de pathologies cardiaques concomitantes40,41.

Dans cette étude, nous démontrons le travail fondamental vers un ventilateur implantable robotique doux. De manière translationnelle, il y a de nombreux obstacles à surmonter entre l'état de preuve de concept présenté ici et le système finalement envisagé, et nous en discutons dans le texte suivant.

Étant donné que nous avons observé une réactivité variable à l'appareil selon les sujets, des études supplémentaires sont nécessaires pour comprendre quels facteurs dans la conception et l'implantation du système peuvent reproduire une réactivité élevée. Notre système pouvait générer le bas de gamme des ventilations minute acceptables, mais s'appuyait sur des fréquences respiratoires élevées pour le faire. Compte tenu de la présence d'espace mort, de faibles volumes courants entraînent une ventilation alvéolaire moindre que si la même ventilation minute est obtenue avec des volumes courants plus élevés et une fréquence respiratoire plus faible. L'un des principaux objectifs du système de nouvelle génération est d'améliorer encore l'augmentation du volume courant, ce qui devra être réalisé grâce à la conception de l'actionneur et au développement du système de contrôle.

Ici, nous avons utilisé l'actionneur McKibben classique ; un type d'actionneur plus spécifique à l'application ou personnalisé peut permettre d'autres augmentations des volumes courants dans les travaux futurs. D'autres facteurs dans la conception des actionneurs, tels que le nombre, la disposition et le positionnement des actionneurs, seront également critiques. Nous avons démontré la possibilité de régler l'assistance en contrôlant la pressurisation, mais une conception mise à jour nécessitera une caractérisation plus fine. La synchronisation est essentielle aux performances de l'appareil, et les travaux futurs consistent donc à créer un système de contrôle de nouvelle génération ; cela comprend la création d'un système qui reconnaît le début de l'expiration par opposition à l'inspiration, un système de contrôle automatisé qui supprime l'erreur de titrage manuel et une étude plus approfondie des courbes d'actionnement dynamiques. Un système de contrôle de nouvelle génération idéal devrait viser à déclencher à partir d'un signal neuronal plus en amont, tel que l'activité électrique du diaphragme, pour fournir un signal plus précoce qui permet à un système de contrôle avancé d'optimiser la synchronisation, en supprimant les retards et l'asynchronisme. Le déclenchement neuronal via des électrodes implantées détacherait également le système actuel de l'instrumentation de débit, libérant ainsi le patient des interventions au niveau de la bouche ou de la trachée. Pour réaliser pleinement le détachement des machines encombrantes, comme dans les ventilateurs mécaniques standard, les composants externes qui contrôlent et alimentent le système nécessitent une miniaturisation. Les travaux futurs viseront à miniaturiser éventuellement le système à l'échelle d'un petit sac à dos, qui pourrait être porté par le patient ou attaché à une ceinture ou à un fauteuil roulant électrique. Le processus de miniaturisation et de portabilité s'est avéré possible dans des dispositifs complexes similaires, tels que les dispositifs d'assistance ventriculaire (par exemple, Thoratec HeartMate III) ou les cœurs artificiels totaux (par exemple, Syncardia TAH, Carmat Aeson)42,43,44,45.

En envisageant la traduction dans le domaine clinique, les considérations suivantes pourraient aider à optimiser la gestion et ouvrir la voie à une application humaine. Les maladies conduisant à une dysfonction diaphragmatique chronique sont nombreuses et présentent des physiopathologies très différentes. Par conséquent, une compréhension approfondie de la pathologie sous-jacente ainsi que de sa spécificité est indispensable pour optimiser la prise en charge et anticiper les complications46. De plus, la sélection des patients et l'indication devront être clairement définies, afin de sélectionner les patients qui bénéficieront le plus de cette thérapie. Nous présentons ici une stratégie mécanique généralisée pour le support du diaphragme, mais les paramètres de conception de l'actionneur ou de contrôle de l'actionnement devront être optimisés et spécialisés en fonction des besoins d'une pathologie donnée ainsi que de l'anatomie individuelle du patient.

En raison de la complexité de l'intervention, une équipe multidisciplinaire hautement qualifiée en chirurgie thoracique avancée est requise pour acquérir une expertise et développer cette technologie, idéalement dans un centre à haut débit47. Des améliorations technologiques sont nécessaires pour fournir l'approche d'implantation la moins invasive. A cet égard, une voie thoracoscopique pourrait être bénéfique et fera l'objet de travaux futurs. Compte tenu de la nature invasive des dispositifs implantables, le système d'assistance au diaphragme est destiné aux patients présentant une dépendance chronique à permanente au ventilateur. Nous reconnaissons que la chirurgie chez les patients souffrant d'un dysfonctionnement sévère du diaphragme entraînant une insuffisance respiratoire peut entraîner une morbidité et une mortalité élevées. Les complications péri-opératoires peuvent être nombreuses ; l'une des plus redoutées est l'aggravation de l'état pulmonaire, qui peut elle-même précipiter la nécessité d'une ventilation à long terme48. Néanmoins, il a été bien démontré que la chirurgie thoracique complexe est réalisable même chez des patients très fragiles. La transplantation pulmonaire pour maladie respiratoire terminale49 en est l'un des exemples les plus frappants. Ainsi, la chirurgie pourrait toujours être envisagée dans une population cible appropriée qui bénéficierait finalement de cette augmentation mécanique de la fonction du diaphragme, comme une gamme de troubles neuromusculaires. Le concept d'assistance au diaphragme est en soi un moyen de prévenir d'autres complications de l'insuffisance respiratoire chronique et de préserver des aspects clés de la qualité de vie, tels que la parole et la mobilité.

En raison de l'accent mis sur la faisabilité, nous reconnaissons que ces études aiguës présentent des limites du point de vue de l'approbation réglementaire et de la traduction clinique. Nous n'avons pas étudié la biocompatibilité du dispositif ou le fonctionnement à long terme du dispositif. Le dispositif a été construit à partir de types de polymères déjà utilisés dans les dispositifs médicaux établis50,51,52,53, tels que le poly(téréphtalate d'éthylène) (PET) et les polyuréthanes (informations supplémentaires). Étant donné que l'appareil se concentre sur l'interaction mécanique, par opposition aux interactions biochimiques avec le corps, les matériaux utilisés dans l'appareil peuvent facilement être remplacés par des matériaux approuvés par la réglementation dans les itérations futures. Avec des performances et une stabilité améliorées, les futures études à long terme devront étudier les effets à long terme du système, y compris le remodelage tissulaire et la capacité à fournir une assistance respiratoire à plein temps.

La technologie nécessite de nouvelles avancées dans les volumes courants nets qu'elle peut générer avant de pouvoir correspondre pleinement à la capacité de ventilation d'un ventilateur mécanique actuel. Nous envisageons le potentiel de traduction supplémentaire de cette technologie lorsqu'elle est combinée avec le développement de sources d'énergie pneumatiques plus petites et plus portables54,55 à mesure que le domaine de la robotique douce progresse. Avec l'intégration d'une pompe portable et d'un système de contrôle, la technologie pourrait fournir un niveau supplémentaire d'autonomie au patient grâce à une mobilité accrue. Nous pensons qu'avec une conception optimisée, la technologie peut fournir une technologie de ventilation radicalement différente qui préserve les paramètres clés de la qualité de vie des personnes souffrant d'insuffisance respiratoire mécanique en phase terminale.

Il y avait deux objectifs principaux à notre étude. Tout d'abord, nous avons cherché à démontrer la capacité de preuve de concept pour augmenter la ventilation via des actionneurs robotiques mous implantés dans un modèle animal de faiblesse des muscles respiratoires. Pour évaluer les paramètres de ventilation, nous avons mesuré le débit et le volume spirométriques. Deuxièmement, nous avons cherché à démontrer que cette stratégie robotique douce reproduit davantage la biomécanique respiratoire native que la ventilation mécanique standard. Pour évaluer la biomécanique respiratoire, nous avons évalué les données de pression respiratoire ainsi que les données de spirométrie.

Pour évaluer les performances du système dans des conditions variables au sein d'un même animal, une série de défis respiratoires ont été effectuées. Avant le premier défi respiratoire et entre les défis respiratoires suivants, une ventilation mécanique à contrôle de volume actionnée par le ventilateur Drager Tiro de l'établissement (Drägerwerk) a été utilisée pour maintenir les besoins de ventilation de l'animal et se remettre des défis respiratoires si nécessaire. Des mesures des gaz sanguins artériels ont été prises pour valider l'état respiratoire de base normal avant chaque provocation. Chaque défi respiratoire a été lancé en basculant le ventilateur sur un mode de ventilation manuel. Les données pour un mélange de ventilation non assistée et de ventilation assistée par actionneur ont été recueillies. Les signes vitaux et l'état respiratoire ont été surveillés. Pour les expériences avec des essais ininterrompus, les ABG ont été collectés à des intervalles de 2 ou 5 minutes pendant le défi.

Les actionneurs étaient une version modifiée des actionneurs PAM précédemment décrits7,9. Plus précisément, les muscles artificiels pneumatiques McKibben ont été fabriqués selon le protocole détaillé dans les méthodes supplémentaires. Les dimensions de l'actionneur ont été sélectionnées pour répondre aux besoins anatomiques des porcs de 30 à 40 kg. Ils se composent d'une vessie en élastomère thermoplastique (Stretchlon 200, FibreGlast), d'un tube en polyuréthane thermoplastique (tube 1/8 pouce, 5648K226, McMaster) et d'une maille tressée extensible (PTO0.25BK, TechFlex). Avant l'utilisation in vivo, les actionneurs ont été testés en fatigue à une pression de 20 psi pendant plus de 1 000 cycles sur la paillasse. La caractérisation mécanique a été réalisée sur un système de test universel Instron 5499 (Instron).

La caractérisation des actionneurs a été réalisée à la fois in vitro et in vivo. Pour la caractérisation in vitro, les performances de l'actionneur ont été mesurées via des tests Instron. Des essais de traction classiques ont été effectués pour mesurer la force contractile. Une configuration de pliage en flexion modifiée (Fig. 5 supplémentaire) a été utilisée pour mesurer la force perpendiculaire appliquée au diaphragme via un raccourcissement de la longueur d'arc. Pour la caractérisation in vivo, les performances du système d'assistance au diaphragme ont été évaluées à travers le déplacement du diaphragme (via échographie) et les mesures fonctionnelles (volume courant, diagramme de Campbell) (Extended Data Figs. 1 et 2). Différentes formes et niveaux de pressurisation ont été entrés dans l'actionneur (Données étendues Figs. 1 et 2) et le comportement résultant a été mesuré. De plus amples détails peuvent être trouvés dans les informations supplémentaires.

Toutes les études ont été menées selon le protocole no. 19-05-3907 approuvé par la politique du Comité institutionnel de protection et d'utilisation des animaux (IACUC) du Boston Children's Hospital (BCH).

Les procédures ont été effectuées au Boston Children's Hospital conformément au BCH IACUC sous le protocole no. 19-05-3907 et MIT IACUC sous le protocole no. 0118-006-21. Les examens du protocole ont été effectués conformément aux normes décrites dans le Guide pour le soin et l'utilisation des animaux de laboratoire du Conseil national de recherches et l'assurance du bien-être animal du BCH.

Des porcs Yorkshire femelles (30 à 40 kg) provenaient de Parson's Farm (Hadley, MA, États-Unis). Nous avons utilisé un total de 12 porcs lors du développement et des tests de notre système, et nous présentons les données de 9 porcs dans le manuscrit. Différents sous-ensembles de sujets ont été utilisés pour les investigations expérimentales rapportées ; tous les sujets n'ont pas été utilisés dans chaque enquête expérimentale. Les animaux ont été acclimatés et soignés selon les protocoles standard de l'établissement. Chaque expérience a été menée sous anesthésie à l'isoflurane à 2-3 %, titrée pour chaque animal afin de maintenir un plan anesthésique stable. L'anesthésie et la ventilation mécanique ont été contrôlées par le ventilateur Drager Tiro de l'établissement (Drägerwerk). Les signes vitaux ont été surveillés via un moniteur SurgiVet (Smiths Medical). Après avoir terminé l'étude et acquis les données, les animaux ont été euthanasiés à l'aide de la solution Fatal-Plus (Vortech Pharmaceuticals) à une dose de 110 mg kg-1 de poids corporel.

Après induction de l'anesthésie, l'animal a été intubé et placé sous ventilation mécanique. Un cathéter d'électrocardiogramme transœsophagien a été placé pour surveiller la fréquence cardiaque. Une gaine artérielle carotide et une ligne veineuse jugulaire ont été placées à l'aide d'une technique de réduction pour la surveillance des pressions veineuses systémiques et centrales chez l'animal, respectivement. Deux ballons ont été placés, un dans l'œsophage et un dans l'estomac, pour le contrôle de la pression. Une sonde de Foley a été placée pour surveiller la production d'urine.

Par la suite, la cavité thoracique a été accessible par sternotomie médiane. Ensuite, nous avons ouvert les deux cavités pleurales et placé un actionneur souple le long de la courbure du diaphragme sur chaque cavité. La partie antérieure était attachée au sternum et l'attache postérieure était faite à la côte postérieure la plus basse dans la position la plus médiale qui puisse être atteinte sans perturber la région des principales artères et veines, de l'œsophage et de la colonne vertébrale. Pour ce faire, nous avons passé chaque actionneur en arrière au niveau de l'espace intercostal le plus bas à l'extérieur de la cavité thoracique et l'avons fixé à la peau à l'aide de sutures. Ensuite, nous avons fixé l'autre extrémité au sternum à l'aide de sutures et nous avons passé les lignes d'actionnement à travers une ouverture séparée à travers la peau. Ensuite, nous avons rapproché le sternum à l'aide de fils sternaux et fermé les couches sous-cutanées et la peau en couches à l'aide de sutures. Après la fermeture de la sternotomie, la pression négative dans la cavité thoracique a été restaurée via un drain thoracique et les épreuves respiratoires ont été réalisées avec un thorax fermé.

Pour simuler différents niveaux de fonctions respiratoires, deux modèles animaux de faiblesse des muscles respiratoires ont été utilisés. La première méthode reposait sur les effets dépresseurs respiratoires de l'isoflurane. Les niveaux d'isoflurane ont été maintenus entre 2 et 3 % et titrés à un plan d'anesthésie stable tout en maintenant un niveau déprimé mais non nul de respiration spontanée pendant les épreuves respiratoires. La deuxième méthode a modélisé la paralysie du diaphragme en coupant mécaniquement les nerfs phréniques gauche et droit. Ce modèle a toujours été réalisé sous le cadre de l'isoflurane, et combine ainsi les effets de l'isoflurane et du nerf phrénique sectionné, et représente un modèle plus sévère de faiblesse respiratoire.

Les capteurs biomédicaux et les données d'instrumentation ont été entrés dans un système d'acquisition de données haute performance de la série PowerLab 35 (PL3516, ADInstruments) avec une fréquence d'échantillonnage de 1 000 Hz pour tous les canaux. Au cours des expériences, les données ont été surveillées en direct via le logiciel LabChart (ADInstruments). Après les expériences, les données ont été exportées et traitées dans MATLAB (MathWorks).

Un spiromètre analogique (Gas Flow Sensor, ES Systems) a été placé en ligne entre le tube en Y du ventilateur et le tube endotrachéal. Les données analogiques ont été saisies dans PowerLab. Les données ont été converties du débit massique au débit volumétrique selon les spécifications du fabricant.

La pression pleurale et la pression abdominale ont été mesurées via des cathéters œsophagiens à ballonnet (Cooper Surgical) placés respectivement dans l'œsophage et l'estomac, chacun connecté à un transducteur de pression (PRESS-S-000, PendoTech).

Les données de pression respiratoire ont été normalisées dans le post-traitement MATLAB. Pour un segment d'intérêt donné, la moyenne de la lecture de la pression aux limites de la respiration a été fixée à zéro pour permettre à l'analyse de montrer le changement de pression au cours d'une respiration.

L'échographie, une méthode d'imagerie non invasive et non ionisante, a été utilisée pour étudier les interactions de l'appareil avec le diaphragme. L'échographie peut être utilisée pour évaluer le déplacement et le dysfonctionnement du diaphragme25. Plus précisément, il permet une visualisation bidimensionnelle directe du diaphragme, permettant la quantification de son mouvement et de sa fonction, et sert d'outil idéal pour évaluer l'interaction du dispositif avec le diaphragme. Un appareil d'échographie Philips iE33 (Philips Healthcare) a été utilisé avec le transducteur X7-2 (Philips Healthcare). Une image bidimensionnelle (appelée B-mode, Brightness) du diaphragme et du dispositif a été obtenue en plaçant la sonde dans l'espace sous-costal droit, pointant dans la direction crânienne. Pour quantifier le mouvement de l'appareil et du diaphragme, le mode M a été utilisé.

Notre groupe a construit un système de contrôle électropneumatique personnalisé utilisant des régulateurs de pression électropneumatiques et des vannes (SMC Pneumatics, SMC) contrôlés par un logiciel personnalisé décrit dans la réf. 56. Le logiciel est conçu pour permettre l'entrée de formes d'onde de pression personnalisées. Le système de commande peut générer une forme d'onde souhaitée via une entrée analogique vers les régulateurs électropneumatiques. La pression maximale nominale pour toutes les formes d'onde était de 20 psi. Les régulateurs émettent également un signal analogique de la forme d'onde de pression réelle ; ces données ont été saisies dans le système PowerLab.

Le système de commande personnalisé peut générer une synchronisation manuelle réglée sur une fréquence d'actionnement qui est déclenchée par une entrée d'utilisateur. Cette synchronisation définie initie la forme d'onde de pression personnalisée programmée dans le système et est indépendante de la respiration native du sujet.

Pour implémenter la synchronisation dans notre système, nous avons utilisé le module complémentaire Fast Response Output pour LabChart (ADInstruments). Les données de débit de spirométrie analogique ont été utilisées comme canal d'entrée. Les paramètres de tension et d'hystérésis ont été titrés manuellement entre une plage de tension équivalente à 0,01 l s-1 à 0,07 l s-1 et une plage d'hystérésis de 2 à 5 % pendant chaque essai respiratoire pour obtenir une synchronisation qualitativement bonne, comme le reconnaît visuellement l'homogénéité des formes d'onde de débit et de volume en temps réel. Le canal de sortie numérique du système PowerLab a été utilisé pour envoyer une impulsion de déclenchement à un canal d'entrée numérique dans le microcontrôleur du système de contrôle personnalisé décrit ci-dessus.

Des tests statistiques ont été effectués comme décrit dans les légendes respectives des figures. 3, 4 et 7 et données étendues Figs. 1 et 2. Pour les Fig. 3c, d et 7a–c, des analyses de somme de rang Wilcoxon bilatérales ont été effectuées dans MATLAB (MathWorks) via la fonction « ranksum ». Les figures 4e, f illustrent deux ensembles de tests statistiques. Un test t de Welch bilatéral sans hypothèse de variances égales a été effectué pour comparer les moyennes des populations via la fonction « test2 » dans MATLAB avec une spécification de type de variance « inégale ». De plus, un test F à deux échantillons pour des variances égales a été effectué pour comparer et confirmer des variances inégales via la fonction « vartest2 » dans MATLAB. Pour les données étendues, les Figs. 1 et 2, des tests t bilatéraux ont été effectués via la fonction « test2 » dans MATLAB. La signification indiquée dans les chiffres est *P < 0,001, à moins qu'une valeur P exacte ne soit donnée.

De plus amples informations sur la conception de la recherche sont disponibles dans le résumé des rapports sur le portefeuille Nature lié à cet article.

Les principales données à l'appui des conclusions de cette étude sont disponibles dans l'article et ses informations supplémentaires. Des données supplémentaires sont disponibles sur demande auprès de l'auteur correspondant. Les données sources des figures sont fournies avec ce document.

Les codes MATLAB personnalisés utilisés dans cette étude sont disponibles sur https://github.com/RocheLab/ImplantableVentilator.

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LH divulgue un soutien pour la recherche décrite dans cette étude du Centre de formation en recherche sur la peau des IRSC (201710DFS) et de la Muscular Dystrophy Association (577961). LH, MYS, MS, DQM et ETR divulguent leur soutien à la publication de cette étude des National Institutes of Health (NIH), National Institute of Biomedical Imaging and Bioengineering (NIBIB), subvention R21-EB028414-01A1. JB dévoile le soutien de la Fondation SICPA et du Fonds d'amélioration du CHU de Lausanne. DQM reconnaît la bourse SMA2 Brown, Massachusetts Institute of Technology. ETR divulgue le soutien de la subvention 1847541 de la National Science Foundation (NSF).

Programme Harvard-MIT en sciences et technologies de la santé, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Lucy Hu

Institute for Medical Engineering and Science, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Lucy Hu, Jean Bonnemain, Manisha Singh et Ellen T. Roche

Service de médecine intensive adulte, Hôpitaux universitaires de Lausanne et Université de Lausanne, Lausanne, Suisse

Jean Bonnemain

Département de chirurgie cardiaque, Boston Children's Hospital, Harvard Medical School, Boston, MA, États-Unis

Mossab Y. Saeed & Nikolay V. Vasilyev

Département de génie mécanique, Massachusetts Institute of Technology, Cambridge, MA, États-Unis

Diego Quevedo Moreno et Ellen T. Roche

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LH et ETR ont conçu l'hypothèse. LH, ETR, JB et NVV ont conçu l'expérience. LH, JB, MYS, MS et DQM ont réalisé les expériences. LH, JB, MS et ETR ont analysé les résultats. LH, JB, MS et ETR ont rédigé le manuscrit.

Correspondance à Ellen T. Roche.

Les auteurs ne déclarent aucun intérêt concurrent.

Nature Biomedical Engineering remercie Arianna Menciassi et les autres examinateurs anonymes pour leur contribution à l'examen par les pairs de ce travail. Les rapports des pairs examinateurs sont disponibles.

Note de l'éditeur Springer Nature reste neutre en ce qui concerne les revendications juridictionnelles dans les cartes publiées et les affiliations institutionnelles.

Les formes d'onde d'entrée de forme (a) courbe, (b) carrée et (c) triangulaire peuvent être programmées dans le système de contrôle personnalisé. La pression de sortie effective du régulateur électropneumatique pour la forme courbe (d), (e) carrée et (f) triangulaire entraîne l'actionnement. Les forces d'actionnement PAM ont été caractérisées pour différentes formes d'onde in vitro sur une configuration de test de traction Instron classique (g, h, i) et notre configuration de test de flexion modifiée (j, k, l) (représentée dans la Fig. 5 supplémentaire). Les formes d'onde d'entrée d'une forme courbe (m), carrée (n) et triangulaire (o) génèrent différentes formes de déplacement du diaphragme telles que visualisées par ultrasons en mode M. p, déplacement moyen du diaphragme à partir de (m,n,o). q, volume courant moyen et (r) diagramme respiratoire de Campbell traçant les boucles pression-volume pleurales pour des respirations représentatives de différentes formes d'onde. (mr) représentent un réplicat biologique. Dans (q), le diagramme à barres montre la moyenne, les barres d'erreur ± sd, *p < 0,001 à l'aide d'un test t bilatéral. Chaque point gris représente une réplique technique (14 à 15 respirations par barre).

Données source

Le profil de pression de l'actionneur pour une forme d'onde incurvée mis à l'échelle pour avoir une pression nominale maximale de (a) 5 psi, (b) 10 psi, (c) 15 psi, (d) 20 psi. Le pic forcé généré par différents niveaux d'actionnement a été caractérisé in vitro sur une (e) configuration de test de traction Instron classique et (f) notre configuration de test de flexion modifiée (représentée dans la Fig. 5 supplémentaire). Déplacement du diaphragme généré par des actionnements de (g) 5 psi, (h) 10 psi, (i) 15 psi, (j) 20 psi visualisé par ultrasons en mode M. ( k ) Le déplacement moyen du diaphragme par respiration d'un échantillon de sujet via une échographie en mode M. (l) Volume courant obtenu via différents niveaux de pressurisation à partir d'un échantillon de sujet. La signification est indiquée par les valeurs p à l'aide d'un test t bilatéral. Les barres d'erreur indiquent ±sd Chaque point gris représente une réplique technique (6 à 15 respirations par niveau de pressurisation). ( m ) Diagramme de Campbell respiratoire traçant les boucles pression-volume pleurales pour des respirations représentatives de différents niveaux d'actionnement. (gm) représentent un réplicat biologique.

Données source

Figures, notes, méthodes, tableaux et références supplémentaires.

Vidéo fluoroscopique in vivo (vues sagittale et coronale) montrant l'actionnement des PAM.

Données de source statistiques pour les Fig. 3–7 et données étendues Figs. 1 et 2.

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Réimpressions et autorisations

Hu, L., Bonnemain, J., Saeed, MY et al. Un ventilateur robotique souple implantable augmente l'inspiration dans un modèle porcin d'insuffisance respiratoire. Nat. Biomédical. Eng 7, 110–123 (2023). https://doi.org/10.1038/s41551-022-00971-6

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Reçu : 17 décembre 2021

Accepté : 26 octobre 2022

Publié: 12 décembre 2022

Date d'émission : Février 2023

DOI : https://doi.org/10.1038/s41551-022-00971-6

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